在人类从水生到陆生漫长的进化过程中,形成了非常保守的对不同氧气含量的感应和调控机制。在此机制中,脯氨酸羟基化酶(prolyl hydroxylase, PH)是人体的氧气感应器。在正常的氧气含量下,PH可以使缺氧诱导因子(hypoxia-inducible-factor,HIF)羟基化,进而导致HIF被降解。但是在缺氧环境下,PH活性被抑制,被稳定的HIF从细胞质移动到细胞核,引起下游系列靶基因的表达。多个不同作用的靶基因协同作用促进红细胞的产生。此氧气调控机制获得了2019年诺贝尔物理或医学奖。
贫血可由多种疾病引起。慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)引起的贫血是贫血的主要病因。CKD引起的贫血严重威胁数以千万计的肾病患者的生活质量和寿命。促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)是临床治疗CKD引起的贫血的首选药物。但是EPO在治疗贫血的同时可以引起心血管发病率的升高。因此,广大肾病患者的医疗人员迫切需要一种有效安全的EPO的替代药品。
AND017是一个由安道药业独立开发的PH特异抑制剂,模拟人体在正常氧气环境下对低氧的反应。通过稳定HIF促进下游靶基因特定的表达,达到升高红细胞数量,治疗贫血的目的。
和EPO相比,AND017引起的心血管疾病发病率较低;其次AND017口服吸收,可以极大提高患者依从性。其他优势包括反应率高,不需要静脉补铁,生产成本低廉等。因此,AND017将会革命性地逐步取代EPO成为治疗慢性肾病贫血的一线药物,创造巨大的社会和经济效益。